ХИМИОТЕРАПИЯ
У большинства больных после операции, а при распространён-
ных опухолях и до неё необходимо проведение химиотерапии.
При наличии метастатического поражения лимфатических узлов
либо высоком риске (размер первичной опухоли более 2 см, моло-
дой возраст, рецептор-отрицательные или низкодифференцирован-
ные опухоли) обязательно проведение химиотерапииA [27, 28].
Химиотерапию применяют как после (адъювантная), так и до
(неоадъювантная) операции. Преимущество отдают схемам с ис-
пользованием антрациклиновА [16].
Современные схемы лечения позволяют добиться выраженного
клиническою эффекта у 50–80% больных с диссеминированным
раком молочной железы. Поскольку доказано преимущество ком-
бинированной химиотерапии при раке молочной железы, моноте-
рапию применяют редко. Риск летальных осложнений химиотера-
пии, который в 80-е годы XX века составлял до 25%, в настоящее
время в связи с усовершенствованием методик и использованием
колониестимулирующих факторов снизился и составляет около 3%.
Одна из первых и до сих пор применяемых схем химиотерапии –
схема CMF. В настоящее время схемы, содержащие антрациклины,
считают методом выбора в качестве I линии химиотерапии у боль-
шинства больных. Включение доксорубицина в схемы полихимио-
терапии повышает их противоопухолевую активность и увеличива-
ет число полных ремиссий. В то же время доксорубицин имеет
кумулятивную кардиотоксичность, его суммарная доза не должна
превышать 550 мг/м2 (в последнее время более широкое примене-
281
Рак молочной железы
ние находит эпирубицин, обладающий меньшей кардиотоксичнос-
тью и аналогичной эффективностью, суммарная доза не должна
превышать 1000 мг/м2). Наиболее часто используют комбинации
противоопухолевых препаратов: CAF, FAC, FEC, NFC, CAP.
Высокая противоопухолевая активность препаратов нового клас-
са – таксанов (паклитаксел, доцетаксел) – привела к разработке
множества режимов комбинированной химиотерапии с использо-
ванием этих препаратов и антрациклинов. В 1999 г. начато приме-
нение трастузумаба, который относится к классу моноклональных
антител и по сути является биологическим препаратом.Большин-
ство препаратов при химиотерапии вводят внутривенно. Суще-
ствует методика и регионарной внутриартериальной химиотера-
пии, заключающейся в катетеризации внутренней грудной артерии
либо эмболизации артерии химиотерапевтическими препаратами.
Достаточно эффективна эндолимфатическая химиотерапия, при
которой используют одновременно и более высокие дозы препа-
ратов.
Адъювантная химиотерапия (АХТ)
С помощью АХТ удаётся увеличить выживаемость больных и
продлить безрецидивный период. При этом важно, чтобы в случае
развития рецидива в дальнейшем опухоль оставалась чувствитель-
ной к цитостатикам, иначе увеличение безрецидивного периода будет
сопровождаться снижением общей выживаемости.
Обычно АХТ начинают на 14–28-е сутки после операции. В со-
временной онкологии считают необходимым проводить многокур-
совую АХТ.
В связи с тем что микрометастазы состоят из гетерогенной массы
опухолевых клеток, многие из них остаются малоактивными в пе-
риод проведения химиотерапии, поэтому не повреждаются или слабо
повреждаются химиопрепаратами. Если ограничиться 2 курсами
химиотерапии, то неповреждённые клетки в дальнейшем активи-
зируются и вызовут развитие метастазов. Наиболее распространено
проведение химиотерапии с интервалом 28 дней, за которые обес-
печивается полная регенерация повреждённых нормальных тканей
организма.
Выбор схемы АХТ – прерогатива лечащего врача. Многие иссле-
дователи отмечают лучшую переносимость и эффективность схемы
CMF. У больных с высоким риском рецидива (молодой возраст,
низкодифференцированные опухоли, наличие онкогена HER-2/neu)
предпочтение отдают схемам с использованием антрациклинов.
282
Рак молочной железы
Неоадъювантная химиотерапия (НАХТ)
НАХТ проводят до оперативного вмешательства. Как и АХТ, она
нацелена на подавление или уничтожение возможно существую-
щих микрометастазов, однако уменьшение размеров первичной
опухоли также даёт ряд преимуществ. После проведения НАХТ в
ряде случаев появляется возможность выполнения органосохраня-
ющих операций или перевода опухоли из неоперабельной в опера-
бельную. Кроме того, раннее начало системного лечения снижает
частоту развития резистентности к цитостатикам, которые спон-
танно возникают при росте опухоли. Определение степени лекарст-
венного патоморфоза позволяет своевременно решить вопрос о
необходимости перехода к более агрессивным схемам лечения. Наи-
более распространены схемы AC, CAF, CAM, CMF. Как правило,
проводят 3–4 цикла НАХТ, затем производят операцию. У ряда
больных целесообразно проведение лучевой терапии, а затем опе-
рации. В послеоперационном периоде химиотерапию продолжают –
6 циклов по схеме, выбранной на основе определения степени ле-
карственного патоморфоза.
НАХТ не увеличивает частоту послеоперационных осложнений
и является неотъемлемым компонентом лние
для пожилых больных с тяжёлой сопутствующей патологией, у ко-
торых уменьшение объёма операции снижет риск осложнений, а
химиотерапия зачастую невозможна.
Эксеместан – последний из синтезированных препаратов дан-
ной группы, неконкурентный ингибитор ароматазы. Побочные
эффекты незначительны.
Прогестины
К гормональным препаратам, используемым при раке молочной
железы, относятся также прогестины – медроксипрогестерона аце-
тат в дозе до 300–1000 мг/сут. В США в основном используют меге-
стролацетат в дозе 160 мг/сут внутрь. Побочные явления при приёме
прогестинов – прибавление массы тела, алопеция, тромбоэмболи-
ческие осложнения. Препараты используют в качестве III линии
(после тамоксифена и ингибиторов ароматазы).
285
Рак молочной железы
Андрогены
Несмотря на нежелательные побочные эффекты (вирилизация),
у ограниченной группы больных преимущественно молодого воз-
раста и с метастазами в кости, могут быть использованы андрогены
в качестве III линии гормонотерапии. Необходимо помнить о пути
синтеза эстрогенов из андрогенов, поэтому их применение необхо-
димо сочетать с ингибиторами ароматазы.
Bыбop режима гормонотерапии
При наличии в ткани опухоли рецепторов эстрогена/прогестеро-
на показано проведение гормонотерапииА [24, 32].
В пременопаузе используют один из методов выключения функ-
ции яичниковB [11, 20, 34] (овариэктомия, облучение яичников или
применение гозерелина) с последующим назначением тамоксифе-
на. В постменопаузе основной метод – применение антиэстроге-
нов (тамоксифен) в течение 5 летA [9, 31].
Сейчас во многих странах Европы разрешено также использо-
вать ингибиторы ароматазы (аримидекс, фемара, аромазин) в каче-
стве препарата I линии. Препаратами III линии химиотерапии яв-
ляются прогестины.
У больных с наличием в опухолевой ткани рецепторов стероид-
ных гормонов эффективность гормонотерапии составляет 50–60%.
Эффект гормонотерапии в большинстве случаев выражается в
стабилизации процесса. В ряде исследований показано, что выжи-
ваемость больных раком молочной железы со стабилизацией про-
цесса более 6 мес приближается к таковой больных с выраженным
клиническим эффектом после первого курса лечения.
Существовавшее до недавнего времени представление, что при
неэффективности I линии больные не подлежат дальнейшему гор-
мональному лечению пересматривается. Больные, отвечавшие на
один тип гормонотерапии, имеют шанс ответить на последующие
гормональные воздействия. Так, в последнее время получены до-
казательства того, что новые ингибиторы ароматазы оказались эф-
фективными у больных в менопаузе, у которых наблюдалось
прогрессирование опухолевого процесса, несмотря на терапию ан-
тиэстрогенами.
Эффект гормонотерапии в ряде случаев выражается в стабилиза-
ции процесса. Ответ на нее маловероятен в следующих ситуациях:
■ Короткий безрецидивный период (до 1 года).
■ Возраст до 35 лет.
■ Быстрое распространение метастазов, при метастазах в печень,
головной мозг.
286
Рак молочной железы
■ Низкодифференцированные опухоли (III степень злокачествен-
ности опухолевых клеток по Блюму).
■ Короткая ремиссия после проводимой гормональной терапии.ечения местно-распрост-
ранённого рака молочной железы, поскольку позволяет повысить
число органосохраняющих операций, а также операций в более аб-
ластичных условиях.
Противопоказания к химиотерапии
Противопоказания к химиотерапии: кахексия, интоксикация,
метастазы в печень при высоких уровнях билирубина, метастазы в
головной мозг (только при тяжёлом состоянии больной).
ГОРМОНАЛЬНОЕ ЛЕЧЕНИЕ
Выявление наличия в ткани опухоли рецепторов эстрогена и про-
гестерона, синтез препаратов – антагонистов эстрогенов, ингиби-
торов ароматазы, аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ)
привели к дальнейшему прогрессу в использовании средств гормо-
нального воздействия на рак молочной железы. В основе всех ме-
тодов гормональной терапии рака молочной железы лежит попыт-
ка воспрепятствовать воздействию эстрогенов на опухолевые клетки.
Источник эстрогенов у женщины в пременопаузе – яичники, а также
андростендион, продуцируемый корой надпочечников, который при
реакции ароматизации конвертируется в эстрогены. Контроль функ-
ции яичников осуществляется гонадотропином, продукция кото-
283
Рак молочной железы
рого, как и лютеинизирующего гормона гипофиза, контролируется
рилизинг-гормоном, продуцируемым гипоталамусом. В менопаузе
единственный источник эстрогенов – андрогены, продуцируемые
надпочечниками и превращающиеся под действием ароматазы в
эстрогены.
Снизить содержание эстрогенов в организме женщины в преме-
нопаузе можно путём хирургической, лучевой или лекарственной
кастрации аналогами ГнРГ. У женщин в менопаузе для снижения
уровня эстрогенов используют ингибиторы ароматазы, препятству-
ющие конверсии андрогенов в эстрогены.
Выключение функции яичников независимо от метода давало
около 30% ремиссий у больных в пременопаузе и было неэффек-
тивно у женщин старше 50 лет. Кастрация даёт улучшение исходов
аналогично химиотерапии, в связи с чем возникло предположение
о эндокринно-ассоциированном, а не цитотоксическом эффекте
химиотерапии у женщин в пременопаузе, хотя не исключена и сум-
мация эндокринного и цитотоксического эффектов. Преимущество
препаратов группы агонистов ГнРГ заключается в том, что эффект
кастрации сохраняется только на период лечения и он обратим.
Наиболее известен среди препаратов этой группы гозерелин, кото-
рый выпускается в шприц-ампулах и вводится подкожно по 3,6 мг
1 раз в 28 дней. Побочные эффекты связаны с посткастрационны-
ми проявлениями: приливы, ослабление либидо, сухость влагали-
ща, головная боль, лабильность настроения.
Антиэстрогены
Наиболее популярные и широко используемые гормональные
препараты при раке молочной железы – антиэстрогены. Самый
распространённый нестероидный антиэстроген тамоксифен и в
настоящее время остаётся стандартом лечения при гормонотера-
пии рака молочной железы у женщин в постменопаузе. У больных
50 лет и старше тамоксифен сокращает ежегодно риск возникнове-
ния рецидива на 29%, а смертность на 20%. У женщин в премено-
паузе наиболее целесообразно примененять тамоксифен после вы-
ключения функции яичников.
В основном тамоксифен эффективен при опухолях с наличием
рецепторов эстрогенов (до 60% эффективности), при их отсутствии
его активность составляет около 10%.
Тамоксифен не является только антиэстрогеном, он обладает и
слабой эстрогенной активностью, с чем связано его влияние на ми-
неральный и липидный обмен, а также стимулирующее влияние на
эндометрий. У некоторых больных наблюдают развитие гиперплас-
284
Рак молочной железы
тических процессов эндометрия при длительном приёме тамоксифе-
на, что может привести к развитию злокачественных опухолей.
К новым препаратам группы антиэстрогенов относят торемифен,
который назначают в суточной дозе до 60 мг.
Ингибиторы ароматазы
Ароматаза относится к группе цитохром Р450-содержащих фер-
ментов и отвечает за превращение андрогенов (ароматизация в
жировой клетчатке) в эстрогены. Ингибирование ароматазы при-
водит к снижению концентрации эстрогенов, и при гормоночувст-
вительности опухоли к замедлению её роста.
Аминоглутетимид – нестероидный ингибитор ароматазы, пер-
вый из препаратов этой группы. В дозе 500–1000 мг/сут он вызыва-
ет снижение активности ароматазы на 95%, но требует дополни-
тельного применения глюкокортикоидов, поскольку угнетает их
синтез.
Летрозол представляет собой ингибитор ароматазы III поколе-
ния, препарат назначают по 2,5 мг/сут. Обладает большой селек-
тивностью по сравнению с аминоглутетимидом.
Анастрозол – нестероидный конкурентный селективный инги-
битор ароматазы. Не оказывает влияния на функцию надпочечни-
ков, не проявляет повреждающего действия на ДНК. Назначают в
дозе 1 мг/сут. Анастрозол не проникает через гематоэнцефаличес-
кий барьер, чем и объясняют отсутствие приливов при его приме-
нении. В последних исследованиях выявлен хороший эффект пре-
парата при применении в неоадъювантном режиме у пожилых
женщин с местно-распространённым раком. Это имеет значе